近年來，基于基因修飾的T細(xì)胞抗腫瘤免疫治療手段已成為繼放、化療和傳統(tǒng)靶向治療之后冉冉升起的新星，其治療效果非常優(yōu)異。TCR-T利用其表面經(jīng)過修飾的T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）分子，精準(zhǔn)的靶向表達(dá)腫瘤特異性抗原（Tumor specific antigen，TSA）的腫瘤細(xì)胞，最終下達(dá)殺傷指令，消滅癌細(xì)胞。TCR通過識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的抗原肽-人類白細(xì)胞抗原復(fù)合物（peptide-human leukocyte antigen，pHLA）為T細(xì)胞開啟免疫監(jiān)視功能提供了第一信號，而第一信號中TCR結(jié)合pHLA的親和力決定了基于TCR的T細(xì)胞免疫治療的效果。

人體為了避免發(fā)生自身免疫性疾病，在胸腺發(fā)育過程中已經(jīng)刪除了針對自身抗原的高親和力TCR（High affinity TCR，HAT）。研究發(fā)現(xiàn)HLA轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)存在針對人抗原的HAT，因而可以利用鼠源的HAT進(jìn)行免疫治療。然而鼠源的TCR存在免疫原性，表達(dá)鼠源TCR的T細(xì)胞回輸給病人時，會使病人體內(nèi)產(chǎn)生針對鼠源TCR的抗體，并且這些抗體會影響轉(zhuǎn)染鼠源TCR的外周血淋巴細(xì)胞（peripheral blood lymphocytes，PBL）釋放IFN-γ的功能，最終可能導(dǎo)致機(jī)體清除轉(zhuǎn)染了鼠源TCR的T細(xì)胞。此外研究發(fā)現(xiàn)，由于嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）含有鼠源的單鏈抗體（single chain variable fragments，scFv），因而回輸給病人的CAR-T細(xì)胞都因為免疫原性而被體內(nèi)的抗體清除掉，最終導(dǎo)致CAR-T細(xì)胞無法發(fā)揮有效功能。盡管鼠源TCR的親和力較高且來源簡單方便，但其免疫原性缺限制了它的廣泛應(yīng)用。

人源化抗體的產(chǎn)生明顯解決了鼠源抗體的免疫原性的問題，并且很多人源化抗體已經(jīng)上市，取得了很好的療效。人源化抗體是通過抗體的互補(bǔ)決定區(qū)（complementarity determining regions，CDRs）移植的方法構(gòu)建得到的，即將鼠源抗體的CDR區(qū)嫁接到與其序列最相近的人的抗體的骨架區(qū)上，形成了人源化抗體。盡管CDR移植得到的人源化抗體仍然保留了結(jié)合抗原的特性，但是它們親和力卻大大削弱了。因為TCR也像抗體那樣擁有著6個CDRs，并且通過這6個CDRs去結(jié)合抗原，我們猜想或許鼠源的HAT也可以通過類似的CDR移植法解決免疫原性的問題。

本研究是在李懿教授指導(dǎo)下首次嘗試人源化鼠源TCR，通過將鼠源TCR的CDR區(qū)移植到經(jīng)過穩(wěn)定性優(yōu)化的人的可變區(qū)的骨架上，從而保證了人源化TCR識別抗原的特異性和親和力。細(xì)胞實驗表明，人源化TCR由于親和力較母本鼠源TCR更高，因而介導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)揮更好的識別和殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)功能。同時本研究還通過噬菌體展示技術(shù)，篩選得到了親和力更高的人源化TCR突變體，并且在細(xì)胞實驗中證實親和力提高的人源化TCR突變體可以介導(dǎo)T細(xì)胞發(fā)揮更強(qiáng)的效應(yīng)功能。該項研究為后續(xù)人源化鼠源TCR提供了方法，并為后續(xù)人源化TCR的應(yīng)用提供了一定的理論基礎(chǔ)。該項研究得到了廣東省領(lǐng)軍人才和廣州市科技計劃項目(201504010016)的支持。