任鋒課題組揭示了中藥單體山奈酚可以通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激Grp78-CHOP信號(hào)通路抑制D-GalN/LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭
2019年3月，在“Biomedicine & Pharmacotherapy ”（生物醫(yī)學(xué)與藥物治療，IF=3.245），以論著的形式發(fā)表首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京市肝病研究所任鋒教授課題組的“Kaempferol protects mice from D-GalN/LPS-induced acute liver failure by regulating the ER stress-Grp78-CHOP signaling pathway ”（山奈酚通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激Grp78-CHOP通路抑制D-GalN/LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰竭）相關(guān)分子機(jī)制研究成果，為臨床急性肝衰竭的防治提供了分子實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)。
急性肝衰竭是臨床預(yù)后兇險(xiǎn)的危重癥侯之一，該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，病情進(jìn)展迅速，病死率極高。在先前的研究中發(fā)現(xiàn)，急性肝衰竭可以誘發(fā)嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)，中藥單體山奈酚可以抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激劑（TM/TG）所誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷。
目前，臨床急性肝衰竭治療方法多局限于對(duì)癥治療，預(yù)防并發(fā)癥、降低感染、暫時(shí)替代肝臟功能（人工肝支持治療）及肝移植手術(shù)治療等。而不是針對(duì)其發(fā)病機(jī)理與病理過程來緩解急性肝衰竭的發(fā)病。因此，我們迫切需要深入探索引起急性肝衰竭的分子機(jī)制，并尋找防治該病的有效藥物，為臨床防治急性肝衰竭提供新的理論依據(jù)及潛在靶點(diǎn)。早期實(shí)驗(yàn)探索發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用，在乙型肝炎肝衰竭階段可誘發(fā)嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致大量肝細(xì)胞凋亡。因此，探索中藥單體山奈酚對(duì)急性肝衰竭階段誘發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)及對(duì)肝細(xì)胞凋亡的抑制作用，為中藥單體藥物及臨床急性肝衰竭防治的研究具有重要意義。
研究團(tuán)隊(duì)利用D-GalN/LPS聯(lián)合運(yùn)用建立急性肝衰竭小鼠模型，并用山奈酚作為干預(yù)藥物經(jīng)尾靜脈注射作為實(shí)驗(yàn)組。通過qRT-PCR、Western blotting、細(xì)胞免疫熒光、免疫組織化學(xué)、小干擾RNA等分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，山奈酚降低了急性肝衰竭模型小鼠肝功能生化指標(biāo)（ALT、AST）減緩了病理損傷，抑制了肝細(xì)胞凋亡。其主要是通過上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)因子Grp78并降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-凋亡相關(guān)因子CHOP的表達(dá)，從而抑制了D-GalN/LPS誘導(dǎo)的小鼠急性肝衰。
該研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院，北京市肝病研究所任鋒教授課題組聯(lián)合山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院共同完成，任鋒教授和張桓虎教授為該論文的共同通信作者；山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合（消化）科2016級(jí)碩士研究生王慧娟和北京市肝病研究所張向穎副研究員為該論文的共同第一作者。
該研究所已發(fā)表多篇國際高水平文章，表明該研究所在注重研究成果與論文發(fā)表量的基礎(chǔ)上，不斷加強(qiáng)學(xué)術(shù)研究水平與提升論文質(zhì)量。該研究得到國家自然科學(xué)基金和北京市自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。
