足細(xì)胞PTEN減少導(dǎo)致脂質(zhì)體吞噬增加引起腎小球硬化的機(jī)制研究
肥胖相關(guān)性腎?。∣RG）的患病率逐年升高，目前已成為導(dǎo)致終末期腎病的主要病因之一。肥胖可以誘導(dǎo)足細(xì)胞中脂質(zhì)體的積累并引起足細(xì)胞損傷。足細(xì)胞異常吞噬脂質(zhì)體可觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而破壞其細(xì)胞完整性，導(dǎo)致蛋白尿產(chǎn)生和腎小球硬化，但其具體分子機(jī)制尚不明確。
我們的研究結(jié)果表明，ORG時(shí)人和小鼠足細(xì)胞中PTEN 表達(dá)下降。PTEN主要功能是去磷酸化，而去磷酸化的肌動(dòng)蛋白解聚因子cofilin-1直接通過調(diào)節(jié)F-actin/G-actin的平衡參與維持足細(xì)胞正常形態(tài)和吞噬功能。因此我們應(yīng)用體外敲抑及過表達(dá)PTEN技術(shù)和PTEN敲除小鼠模型等，得出結(jié)論：足細(xì)胞中PTEN表達(dá)下降直接導(dǎo)致cofilin-1磷酸化而喪失活性，進(jìn)而F-actin紊亂、吞飲活動(dòng)增強(qiáng)、脂質(zhì)體堆積，最終引起足突融合、脫落和蛋白尿增加。
本項(xiàng)目首次從足細(xì)胞對脂質(zhì)體異常內(nèi)吞的角度闡明了導(dǎo)致蛋白尿和ORG的發(fā)生和發(fā)展的分子生物學(xué)機(jī)制，為ORG提供新的理論基礎(chǔ)。
該工作于2019年12月9日在線發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊American Journal of Physiology-Renal Physiology，題為“Downregulation of PTEN promotes podocyte endocytosis of lipids aggravating obesity-related glomerulopathy”(DOI:10.1152/ajprenal.00392.2019)。山西醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院2016級博士石媛媛為該論文的第一作者，李榮山教授為該論文的通信作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金-青年科學(xué)基金項(xiàng)目的資助。
