祁金順團(tuán)隊(duì)與合作者揭示Trichostatin A改善阿爾茨海默病的新機(jī)制
2021年1月4日，國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（ADI）會(huì)刊《Alzheimer's Research & Therapy》發(fā)表了我校細(xì)胞生理學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室祁金順教授阿爾茨海默病研究團(tuán)隊(duì)與信管學(xué)院賀培鳳教授健康大數(shù)據(jù)團(tuán)隊(duì)合作開展的研究成果《Trichostatin A ameliorates Alzheimer's disease-related pathology and cognitive deficits by increasing albumin expression and Aβ clearance in APP/PS1 mice》（曲古抑菌素A通過增加白蛋白表達(dá)和清除Aβ改善阿爾茨海默病APP/PS1小鼠相關(guān)病理特征和認(rèn)知障礙）。
阿爾茨海默?。?/span>Alzheimer’s disease, AD）是一種難治性神經(jīng)退行性疾病，臨床上以漸進(jìn)性認(rèn)知功能減退為主要表現(xiàn)，目前尚無有效的治療藥物。腦內(nèi)淀粉樣β蛋白（Aβ）沉積是AD的一個(gè)重要神經(jīng)病理學(xué)特征，也是誘導(dǎo)AD發(fā)生發(fā)展的主要致病因素。研究認(rèn)為，Aβ的產(chǎn)生和清除之間的失衡是導(dǎo)致Aβ異常聚集和沉積的主要原因。因此，促進(jìn)腦內(nèi)和外周的Aβ清除，是一種有效的AD防治策略。研究團(tuán)隊(duì)基于多組學(xué)數(shù)據(jù)藥物挖掘的疾病—藥物關(guān)聯(lián)平臺(tái)進(jìn)行藥物重定位后初步發(fā)現(xiàn)，一種組蛋白去乙?；敢种苿?/span>曲古抑菌素A（Trichostatin A，TSA）具有治療阿爾茨海默病的潛能。隨后，團(tuán)隊(duì)成員利用AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物和多種行為學(xué)實(shí)驗(yàn)手段，觀察了慢性腹腔注射TSA對(duì)APP/PS1小鼠的短期識(shí)別記憶和長(zhǎng)期空間記憶的改善效應(yīng)；通過聯(lián)合應(yīng)用免疫熒光、免疫印跡和Simoa技術(shù)，研究了TSA對(duì)APP/PS1小鼠海馬組織中Aβ沉積以及對(duì)Aβ清除相關(guān)蛋白表達(dá)的影響；通過綜合運(yùn)用免疫共沉淀、質(zhì)譜以及細(xì)胞培養(yǎng)等技術(shù)，進(jìn)一步探究了TSA促進(jìn)Aβ清除的分子機(jī)制。
Albumin與Aβ復(fù)合物在APP/PS1小鼠大腦鐮血管表達(dá)，促進(jìn)Aβ低聚物的內(nèi)吞
研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TSA干預(yù)之后，阿爾茨海默病APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)的Aβ斑塊沉積及可溶性Aβ寡聚體含量顯著減少，AD小鼠的學(xué)習(xí)和記憶功能也得以有效改善；離體細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，TSA增強(qiáng)腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用以及微血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)吞、轉(zhuǎn)運(yùn)功能，從而增加了腦內(nèi)Aβ的清除能力；特別是，該研究首次報(bào)道了TSA可顯著上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞血清白蛋白（Albumin）的表達(dá)水平，這可能是TSA抑制Aβ聚集、促進(jìn)Aβ轉(zhuǎn)運(yùn)并最終改善阿爾茨海默病病理特征及認(rèn)知功能的重要機(jī)制。
TSA增強(qiáng)Albumin表達(dá)，繼而抑制了Aβ的聚集、增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ的吞噬以及微血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Aβ的內(nèi)吞和向往周轉(zhuǎn)運(yùn)功能
該發(fā)現(xiàn)有助于人們對(duì)阿爾茨海默病腦內(nèi)病理特征發(fā)生機(jī)制的理解，同時(shí)也為TSA用于阿爾茨海默病臨床治療轉(zhuǎn)化研究提供了寶貴的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
我校博士生蘇強(qiáng)和青年教師李甜為并列第一作者，祁金順教授、賀培鳳教授和盧學(xué)春教授為共同通信作者。
