基礎(chǔ)醫(yī)學院王亞靜課題組在尼古丁導致血管脂聯(lián)素抵抗研究過程中取得重要進展
尼古丁是香煙和電子煙的重要組成部分，其對生命健康的威脅日益引起公眾的關(guān)注。雖然有報道稱，吸煙能夠加速糖尿病導致的血管疾病的發(fā)展，但很少有研究闡明尼古丁在加速導致糖尿病血管疾病的血管功能障礙中的作用機制。吸煙的糖尿病患者比非吸煙的糖尿病患者表現(xiàn)出更為嚴重的胰島素抵抗，然而，吸煙人群很少出現(xiàn)肥胖。體重和常規(guī)BMI指數(shù)不足以解釋吸煙與糖尿病之間的關(guān)系。
脂聯(lián)素(adiponectin，APN)是一種新型的脂肪因子，被稱為“脂肪細胞產(chǎn)生的胰島素”。最重要的是，脂聯(lián)素是維持胰島素反應(yīng)性的必要分子。由于新的證據(jù)證明APN具有抗糖尿病和心血管保護作用，我們推測APN可能與尼古丁導致的糖尿病血管之間存在聯(lián)系。脂聯(lián)素抵抗是指在代謝活躍的器官，包括脂肪細胞、骨骼肌、肝臟和心臟對APN的生物反應(yīng)降低。我們課題組之前的研究已經(jīng)證明高脂飲食可導致血管APN抵抗，但很少有報告顯示尼古丁是否能夠引起血管脂聯(lián)素抵抗。
2012年5月18日，山西醫(yī)科大學基礎(chǔ)醫(yī)學院生理學系王亞靜教授課題組在celldeath& disease 雜志在線發(fā)表 “Nicotine aggravates vascular adiponectinresistance via ubiquitin-mediated adiponectinreceptordegradation in diabetic ApolipoproteinE knockout
mouse”的研究論文。
圖1論文截圖
在本研究中，我們評估了尼古丁(nicotine，NIC)給藥后高脂飲食(highfatdiet，HFD)小鼠脂聯(lián)素(adiponectin，APN)水平的變化。使用血管環(huán)試驗評價血管對于外源性球狀脂聯(lián)素的病理生理反應(yīng)，共聚焦和共免疫共沉淀分析確定信號相互作用和轉(zhuǎn)導。結(jié)果表明，尼古丁干預的糖尿病載脂蛋白E缺陷(ApoE-/-)小鼠的循環(huán)APN水平提前于糖尿病ApoE-/-小鼠2周升高。在6周時，NIC和NIC+HFD組小鼠主動脈血管對于外源性脂聯(lián)素的舒張反應(yīng)降低。NIC導致血管APN受體1 (APNreceptor 1，AdipoR1)水平在6周時降低，并在NIC+HFD組明顯降低，而NIC誘導細胞因子信號抑制因子3 (suppressor of cytokine signaling 3，SOCS3)表達升高，并在NIC+HFD組進一步升高。此外，在人臍靜脈內(nèi)皮細胞中，尼古丁刺激SOCS3，降解AdipoR1，減弱APN激活的ERK1/2，并在高糖高脂干預時進一步加重。使用MG132(蛋白酶體抑制劑)干預細胞后發(fā)現(xiàn)尼古丁導致AdipoR1泛素化，而抑制SOCS3則挽救了被還原的AdipoR1。綜上所述，本研究首次證實了尼古丁通過SOCS3介導AdipoR1泛素化降解引發(fā)血管APN抵抗，加速糖尿病內(nèi)皮功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)為預防尼古丁加速的糖尿病血管功能障礙提供了一個潛在的治療靶點。
圖2尼古丁通過SOCS3介導的脂聯(lián)素受體泛素化降解導致血管脂聯(lián)素抵抗
基礎(chǔ)醫(yī)學院生理學系2017級博士研究生高佳為第一作者（導師王亞靜教授），王亞靜和曹濟民教授為共同通信作者。上述工作得到國家自然科學基金支持。
