第三臨床醫(yī)學(xué)院李學(xué)文課題組探討Apelin-13對AngII誘導(dǎo)的HL-1心房肌細胞的保護作用
2020年9月，第三臨床醫(yī)學(xué)院李學(xué)文課題組在Physiological Research 雜志上發(fā)表了題為“Apelin-13 regulates angiotensin II- induced Cx43 downredulation and autophagy via the AMPK/mTOR signaling pathway in HL-1 cells”的研究論文，在體外建立Angiotensin II (AngII) 誘導(dǎo)的HL-1心房肌細胞重構(gòu)模型，研究Apelin-13調(diào)控AngII誘導(dǎo)的HL-1細胞Connexin 43 (Cx43)重構(gòu)和細胞肥厚的作用機制。
房顫（Atrial Fibrillation, AF）作為一種常見的心律失常，具有高發(fā)病率和死亡率（Sumeet et al.2014）?？p隙連接43（Connexin43, Cx43）是心肌縫隙連接中表達最多的主要縫隙連接蛋白(Xiao et al. 2016)。Cx43拓撲結(jié)構(gòu)的改變或大部分由表達決定心臟組織電屬性的通道數(shù)量的改變會促進心律失常包括AF的發(fā)生。已有研究發(fā)現(xiàn)Cx43重塑可以促進豚鼠心臟AF的發(fā)展，同樣的結(jié)論在AF患者中也被發(fā)現(xiàn)(Shinohara et al. 2017)。因此，調(diào)控Cx43的保護性治療可能是應(yīng)對房顫的新策略。早在1998年，Tatemoto等發(fā)現(xiàn)牛胃中有一種蛋白激素Apelin-13，并在后續(xù)的研究中發(fā)現(xiàn)其具有直接或者間接影響心血管生理的多種生物學(xué)功能(Tatemoto et al. 1998)。同時，實驗發(fā)現(xiàn)，AF患者的血Apelin水平比正常人低。低Apelin水平的AF患者數(shù)量比高Apelin水平的AF患者數(shù)量多三倍（Falcone et al. 2010）。并且Apelin-13可以抑制高糖條件下的心肌Cx43下調(diào)(Li et al.2018)。此外，AF患者循環(huán)血液中的腦鈉肽（BNP）明顯增加，用慢性BNP治療快速心房起搏（RAP）兔和快速區(qū)域性刺激的HL-1細胞可以改善心房電重塑(zhao et al. 2019)。但是，Apelin在AF中的保護性機制目前研究較少。
因此，本課題建立AngII誘導(dǎo)的HL-1細胞模型，探究AngII誘導(dǎo)HL-1細胞模型Cx43下調(diào)的最適濃度（10uM）和Apelin-13干預(yù)的最適濃度（100nM）。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單獨使用AngII處理HL-1細胞，Cx43表達明顯下降，單獨使用Apelin-13對Cx43表達無明顯影響，但Apelin-13和AngII合用時，Apelin-13可以明顯改善AngII誘導(dǎo)的Cx43表達（圖1）。
圖1. Apelin-13和AngII對HL-1細胞Cx43表達的作用
李學(xué)文課題組進一步探究Apelin-13的作用機制，用CompoundC（AMPK抑制劑）或者Rapamycin（mTOR抑制劑）與Apelin-13共同處理模型細胞，探討AMPK/mTOR通路在Apelin-13調(diào)控AngII誘導(dǎo)HL-1細胞Cx43下調(diào)和心肌肥厚的機制（圖2）。結(jié)果顯示，Apelin-13可以通過激活A(yù)MPK/mTOR通路逆轉(zhuǎn)AngII誘導(dǎo)的HL-1細胞Cx43重構(gòu)和細胞肥厚。
A.
B. C.
圖2：Apelin-13調(diào)控AngII誘導(dǎo)的HL-1細胞Cx43重構(gòu)和肥厚的機制
該實驗首次發(fā)現(xiàn)Apelin-13可以通過激活A(yù)MPK/mTOR通路逆轉(zhuǎn)AngII誘導(dǎo)的HL-1細胞Cx43下調(diào)和肥厚，進而對臨床房顫的預(yù)防和治療提供新的可能。未來將進一步探討Apelin-13在在體和人體中的保護性機制。
山西醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科李學(xué)文和山西醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)與病理生理學(xué)教研室的劉清華是共同通信作者，山西醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院心內(nèi)科的陳奕帆是第一作者。該工作獲得山西省研究生教育創(chuàng)新項目資助。
