鋅指轉(zhuǎn)錄因子ZNF580/ZFP580在缺氧缺血腦損傷新生大鼠中促進神經(jīng)元存活和抑制其凋亡的潛在分子機制
新生兒缺氧缺血性腦損傷(hypoxic ischemic brain damage，HIBD)可導(dǎo)致新生兒死亡和長期神經(jīng)功能障礙，發(fā)病率、死亡率及致殘率均較高，幸存的HIBD患者可能存在神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，如腦癱、癲癇、認知障礙等，這給家庭和社會造成了沉重的負擔。HIBD發(fā)生后，血流中斷，氧供應(yīng)不足，能量供應(yīng)顯著減少甚至衰竭，導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載和一系列代謝異常，最終導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡和壞死。神經(jīng)元凋亡發(fā)生在腦損傷早期，并在HIBD后持續(xù)數(shù)天甚至數(shù)周，在延遲性神經(jīng)元死亡中起重要作用。因此，多年來對缺氧缺血后神經(jīng)元凋亡和壞死的調(diào)控進行了廣泛的研究，旨在通過干預(yù)其調(diào)控機制來緩解神經(jīng)元凋亡和壞死。
ZNF580基因是課題組通過克隆人主動脈瓣cDNA文庫獲得 (基因ID:51157)，隨后鑒定出小鼠同源基因ZFP580。多組織northern雜交證實，在人血管內(nèi)皮、心肌、腦組織、腎臟和胰腺中大量表達。n末端的氨基酸序列可調(diào)節(jié)多種細胞功能，包括細胞增殖、分化、遷移、存活和凋亡以及炎癥(5-88氨基酸序列含有脯氨酸結(jié)構(gòu)域，c端94-172氨基酸序列含有C2H2型鋅指蛋白結(jié)構(gòu)域的3個串聯(lián)重復(fù)序列)。然而，ZNF580在神經(jīng)元中的功能意義和作用機制尚未報道。
因此，山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院陰懷清教授團隊首次研究了ZNF580mRNA和蛋白在體內(nèi)和體外HIBD模型神經(jīng)元中的表達情況，并探討了ZNF580對氧糖剝奪(OGD)神經(jīng)元模型的保護作用，通過RNA-seq和生物信息學分析探討了ZNF580作用的分子機制，q-RT PCR驗證了ZNF580可能通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子KLF9、IGFBP3基因表達發(fā)揮其抗神經(jīng)元的凋亡作用，為新生兒HIBD的診斷和治療找到了一個新的靶點。該研究成果于2022年2月以“RNA-seq Analysis Reveals Potential Molecular Mechanisms of ZNF580/ZFP580 Promoting Neuronal Survival and Inhibiting Apoptosis after Hypoxic-ischemic Brain damage” 為題發(fā)表于《NEUROSCIENCE》IF=3.59。
山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院陰崇娟為本研究論文的第一作者，陰懷清教授為通訊作者。該工作得到國家自然科學基金的資助。
