第一臨床醫(yī)學(xué)院2019級(jí)博士生張喆聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院王辰院士課題組在STTT上揭示矽肺病突破性進(jìn)展
矽肺病是全球最普遍和致命的職業(yè)病，以發(fā)展中國(guó)家居多，而我國(guó)的發(fā)病率和死亡率均居于世界首位，目前臨床尚無有效治療手段。在非藥物治療方面，肺泡灌洗和肺康復(fù)療法僅起輔助作用，肺移植由于手術(shù)費(fèi)用高、風(fēng)險(xiǎn)大、肺源少也不能作為常規(guī)治療手段；在藥物治療方面，傳統(tǒng)的藥物包括矽肺寧、克矽平等在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用中并沒有取得理想效果，此外還包括一些對(duì)癥支持治療。目前尚無一種有效手段可以延緩疾病進(jìn)展，更無法根治疾病。因此迫切需要探求治療矽肺病新的靶點(diǎn)及有效藥物。
2022年5月13日，我校兼職博導(dǎo)王辰院士的博士生張喆和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院合作共同在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=18）發(fā)表題為“Gefitinib and fostamatinib target EGFR and SYK to attenuate silicosis: a multi-omics study with drug exploration”的研究論文，該研究利用多組學(xué)手段，通過系統(tǒng)生物學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)了矽肺病的關(guān)鍵靶點(diǎn)及對(duì)有效靶向藥物進(jìn)行了驗(yàn)證。
眾所周知，在系統(tǒng)醫(yī)學(xué)時(shí)代，多組學(xué)技術(shù)可以加速對(duì)于疾病的認(rèn)識(shí)及新治療藥物發(fā)現(xiàn)。本研究通過構(gòu)建不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)小鼠矽肺模型，評(píng)估了其炎癥及纖維化表型，發(fā)現(xiàn)隨著時(shí)間進(jìn)展矽肺肺組織炎癥和纖維化均持續(xù)加重。進(jìn)而將不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)矽肺小鼠肺組織送了轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組以及磷酸化蛋白質(zhì)組測(cè)序及分析，構(gòu)建了時(shí)間進(jìn)展分子及通路圖譜，并描繪了mRNA、蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)磷酸化水平的異常途徑。本研究鑒定了22,046 個(gè)轉(zhuǎn)錄本、11,836個(gè)蛋白質(zhì)和16,399個(gè)磷酸位點(diǎn)，選擇了上調(diào)的通路特征用于藥物靶點(diǎn)分析。通過DrugBank進(jìn)行藥物靶點(diǎn)篩選，最終EGFR (p-EGFR) 和 SYK (p-SYK) 的磷酸化被確定為矽肺進(jìn)展中的潛在治療靶點(diǎn)。
為了抑制和驗(yàn)證這兩個(gè)靶點(diǎn)，該研究測(cè)試了福坦替尼（Fostamatinib，靶向 SYK）和吉非替尼（Gefitinib，靶向 EGFR）在矽肺小鼠中的作用及機(jī)制，這兩種藥物都有效地改善了矽肺小鼠肺功能惡化并抑制了肺組織炎癥和纖維化的進(jìn)展。進(jìn)一步探究其機(jī)制，發(fā)現(xiàn)福坦替尼可以通過抑制巨噬細(xì)胞中p-SYK從而減少炎癥因子的分泌，而吉非替尼可以通過抑制成纖維細(xì)胞中p-EGFR減少纖連蛋白的產(chǎn)生，來發(fā)揮二者對(duì)矽肺病的保護(hù)作用。總而言之，該研究采用多組學(xué)方法發(fā)現(xiàn)了矽肺病中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，并驗(yàn)證其靶向藥物為矽肺的臨床治療提供了新穎且可行的治療方案，有望推向未來的臨床隊(duì)列應(yīng)用于實(shí)踐之中。
（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）
