韓清華課題組揭示了心肌肥厚發(fā)展過程新的信號通路機(jī)制
心肌肥厚（myocardial hypertrophy）是缺血性心臟病和心源性猝死等心血管疾病發(fā)生發(fā)展的共同病理過程。對心肌肥厚發(fā)病機(jī)制探討可以更有針對性地為防治心肌肥厚提供潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。受體相互作用蛋白3（receptor interacting proteins kinase 3, RIP3）是程序性壞死的關(guān)鍵調(diào)控蛋白。參與了多種心臟疾病的發(fā)展過程，然而，RIP3是否參與心肌肥厚的發(fā)生發(fā)展尚未見報(bào)道。
山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院韓清華課題組研究了RIP3對心肌肥厚的影響，揭示了相關(guān)的信號通路機(jī)制。相關(guān)研究成果發(fā)表在Oxid Med Cell Longev. 2022 Apr 14;2022:5490553.題為“RIP3 Contributes to Cardiac Hypertrophy by Influencing MLKL-Mediated Calcium Influx”。
該研究結(jié)果表明：在壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚模型及Ang-II/PE誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大模型中發(fā)現(xiàn)RIP3的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)水平上調(diào)，通過在體內(nèi)外干擾/過表達(dá)RIP3的研究表明：RIP3減少可減輕體內(nèi)外誘導(dǎo)的心肌肥大，過表達(dá)RIP3在體內(nèi)外促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大。其作用機(jī)制和MLKL蛋白有關(guān)，RIP3與MLKL相互作用形成復(fù)合物并定位于細(xì)胞膜上，促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，加速心臟重塑、肥大可能，而鈣通道阻滯劑 LaCl3和2-APB 的治療可逆轉(zhuǎn)過表達(dá) RIP3 加重的心肌細(xì)胞肥厚程度。
圖a大鼠心肌組織中RIP3蛋白相對表達(dá)量
注：大鼠主動(dòng)脈縮窄術(shù)組或假手術(shù)后心臟組織RIP3、ANP、β-MHC、GAPDH的相對Western blot檢測。（**P＜0.01，***P＜0.001）
(b)乳鼠心肌細(xì)胞面積統(tǒng)計(jì)，sh-RIP3后（RIP3低表達(dá)）的心肌細(xì)胞表面積低于scram組 陰性對照組 （*P＜0.05，***P＜0.001）
該研究結(jié)果闡明了RIP3是心肌肥厚發(fā)展過程中的重要調(diào)控靶點(diǎn)，RIP3激酶抑制劑可能是心臟肥大的潛在臨床干預(yù)措施。RIP3/MLKL信號通路導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載進(jìn)而加重了心肌肥厚，鈣通道阻滯劑LaCl3和2-APB的治療可逆轉(zhuǎn)過表達(dá)RIP3加重的心肌細(xì)胞肥厚程度。為開發(fā)新的藥物研究和使用LaCl3和2-APB診斷和治療心臟肥大的技術(shù)提供了指導(dǎo)。
此系列工作得到國家自然科學(xué)基金的經(jīng)費(fèi)支持。
