第二臨床醫(yī)學(xué)院衛(wèi)小春課題組發(fā)現(xiàn)鋅指蛋白521通過(guò)細(xì)胞核內(nèi)HDAC4延緩膝骨關(guān)節(jié)炎
骨關(guān)節(jié)炎是一種以軟骨平衡紊亂為特征的全關(guān)節(jié)疾病，可造成關(guān)節(jié)的炎癥發(fā)生和退化，導(dǎo)致慢性疼痛和功能障礙。目前對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制和進(jìn)展的病理機(jī)制了解甚少，尚無(wú)有效的疾病預(yù)防及治療方法。隨著人口的逐漸老齡化，骨關(guān)節(jié)炎患者數(shù)量增加，臨床治療中對(duì)有效藥物治療的需求更加迫切。
鋅指蛋白521（Zinc finger protein 521，Zfp521）是一個(gè)轉(zhuǎn)錄共調(diào)節(jié)因子。它含有30個(gè)Kruppel樣C2H2鋅指結(jié)構(gòu)，可通過(guò)抑制矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-2（runt-related transcription factor-2，Runx2）的活性，進(jìn)而防止軟骨細(xì)胞在骨形成中的肥大分化。肥大分化作為骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)展的標(biāo)志之一，Zfp521在發(fā)育中的肥大化抑制作用提示其可能在軟骨細(xì)胞外穩(wěn)態(tài)中具有重要調(diào)控作用。但Zfp521能否在骨關(guān)節(jié)環(huán)境中維持肥大化抑制，從而延緩疾病進(jìn)展仍然未知。
山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院衛(wèi)小春課題組在2019-2022年對(duì)鋅指蛋白521對(duì)延緩膝骨關(guān)節(jié)炎中軟骨退變的作用進(jìn)行了研究。以題為“Zinc finger protein 521 attenuates osteoarthritis via the histone deacetylases 4 in the nucleus”的研究論文被Bioengineered雜志錄用。本研究中，研究人員構(gòu)建Zfp521腺病毒，利用蛋白組學(xué)技術(shù)，分析Zfp521與軟骨細(xì)胞的增殖、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)代
謝通路相關(guān)，并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了相關(guān)驗(yàn)證。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中采用小動(dòng)物X線、熒光分子斷層掃描、步態(tài)分析系統(tǒng)及生物納米壓痕儀結(jié)合形態(tài)學(xué)實(shí)驗(yàn)，多層次的對(duì)Zfp521的大鼠膝骨關(guān)節(jié)的治療效果進(jìn)行評(píng)估。
圖1. 蛋白組學(xué)提示Zfp521與軟骨細(xì)胞增殖、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)蛋白的變化有關(guān)。
課題組進(jìn)一步對(duì)Zfp521治療作用的分子機(jī)制進(jìn)行了探究。通過(guò)蛋白組學(xué)的KEGG路分析結(jié)合既往研究，Zfp521過(guò)表達(dá)后磷酸化水平降低，HDAC4由細(xì)胞漿進(jìn)入細(xì)胞核。該結(jié)果提示HDAC4核轉(zhuǎn)位的過(guò)程可能和Zfp521的療效密切相關(guān)，研究人員通過(guò)共感染Zfp521及HDAC4,通過(guò)活細(xì)胞工作站及
Western Blotting實(shí)驗(yàn)證實(shí)了該猜想。此研究揭示了Zfp521在膝骨關(guān)節(jié)炎中延緩疾病進(jìn)程中的重要作用，為臨床治療骨關(guān)節(jié)炎提供了潛在的治療藥物。
圖2. 熒光分子斷層掃描活體水平證實(shí)Zfp521有效降低大鼠膝關(guān)節(jié)炎癥水平。
該論文第一作者為黃凌岸，通訊作者為衛(wèi)小春。該研究受國(guó)家自然科學(xué)基金區(qū)域聯(lián)合重點(diǎn)資助項(xiàng)目（U21A20353）、國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82172503）及山西省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(201901D111371)的資助。
圖3. Zfp521治療膝骨關(guān)節(jié)炎的分子機(jī)制示意圖
