基于基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)研究甲基強(qiáng)的松龍對(duì)M0/M1型巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-1β及iNOS表達(dá)的體外作用
甲基強(qiáng)的松龍（methylprednisolone，MP）是一種臨床常用的糖皮質(zhì)激素，目前廣泛應(yīng)用于各種免疫介導(dǎo)的腎臟疾病的治療。TNF-α和IL-1β在腎臟疾病的炎癥過程中起關(guān)鍵作用。研究表明，MP可通過多種途徑抑制TNF-α和IL-1β的釋放，從而減輕機(jī)體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。MP主要通過基因組效應(yīng)和非基因組效應(yīng)來發(fā)揮其強(qiáng)大的炎癥抑制作用，基因組效應(yīng)起效時(shí)間慢但作用強(qiáng)大；相反，非基因組效應(yīng)持續(xù)時(shí)間短且作用較弱?；蚪M效應(yīng)是MP發(fā)揮其藥理作用的主要途徑，從GEO數(shù)據(jù)庫中分析得到的MP抗炎生物學(xué)信息將作為本研究的基礎(chǔ)。
巨噬細(xì)胞是人體內(nèi)一種重要的免疫細(xì)胞，靜息巨噬細(xì)胞（M0）會(huì)根據(jù)不同的微環(huán)境極化為經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞（M1）或替代活化的巨噬細(xì)胞（M2）表型發(fā)揮作用，兩種不同表型的巨噬細(xì)胞對(duì)TNF-α、IL-1β和iNOS等炎癥因子呈現(xiàn)出截然相反的結(jié)果。當(dāng)各種因素導(dǎo)致腎臟微環(huán)境發(fā)生變化時(shí)，腎臟中固有的巨噬細(xì)胞也會(huì)極化為不同的表型，參與或抑制炎癥反應(yīng)。
綜上，本研究基于GEO數(shù)據(jù)庫，首先探討在使用MP 0.25至72小時(shí)的16個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)正常大鼠腎臟組織中M1及M2型巨噬細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物生物學(xué)信息的影響作用；進(jìn)一步的，以脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）建立M1型巨噬細(xì)胞的體外模型，研究MP對(duì)M0/M1巨噬細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)換及對(duì)TNF-α、IL-1β及iNOS表達(dá)的影響作用。
該研究的主要發(fā)現(xiàn)有：
1.大劑量的MP用于正常大鼠72小時(shí)后，腎臟中的差異表達(dá)基因（differentially expressed genes，DEGs）在用藥的前8個(gè)小時(shí)顯示較為劇烈的峰谷變化，12小時(shí)之后，DEGs趨于平穩(wěn)，變化幅度不大。
2.MP對(duì)M1型的主要生物標(biāo)志物（IL-1β、IL-6和TNF-α、iNOS）可能具有增強(qiáng)作用，以上作用均顯示在前4小時(shí)；對(duì)M2生物標(biāo)志物（Arg-1、IL-4和IL-13）可能具有減弱作用，以上作用均顯示在前6小時(shí)。
3.MP在5~20 μM的濃度時(shí)，可以顯著抑制0.5 μg/mLLPS誘導(dǎo)下M1型巨噬細(xì)胞中TNF-α、IL-β、iNOS的mRNA和蛋白表達(dá)，增加CD206、Arg-1的mRNA和蛋白表達(dá)。
山西省人民醫(yī)院醫(yī)院院長(zhǎng)李榮山為本課題主要負(fù)責(zé)人，本研究在藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)廖暉主任指導(dǎo)下由腎內(nèi)科研究生張超完成。該研究受到中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展資金項(xiàng)目及山西省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科研項(xiàng)目的支持。
山西省人民醫(yī)院醫(yī)院院長(zhǎng)李榮山為本課題主要負(fù)責(zé)人，本研究在藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)廖暉主任指導(dǎo)下由腎內(nèi)科研究生張超完成。該研究受到中央引導(dǎo)地方科技發(fā)展資金項(xiàng)目及山西省醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科研項(xiàng)目的支持。
