汾陽學(xué)院徐義榮課題組研究Ezrin調(diào)節(jié)YAP和PD-L1參與非小細(xì)胞肺癌進(jìn)展的機制
肺癌的發(fā)病率在全球惡性腫瘤中排名第二，死亡率第一，是人類急需解決的一大難題。PD-1/PD-L1抗體治療是免疫治療最有效的方法之一，可以提高晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存率，明顯改善預(yù)后，是目前最具有前景的治療方法之一。2019年，中國引進(jìn)免疫檢查點抑制劑納武利尤單抗治療非小細(xì)胞肺癌，開啟了中國非小細(xì)胞肺癌免疫治療的先河。但臨床研究表明，僅有約20％的非小細(xì)胞肺癌患者效果顯著。PD-1/PD-L1抗體治療受益率低主要有以下原因：首先PD-L1蛋白表達(dá)存在高度的異質(zhì)性，而采用PD-L1的表達(dá)作為生物標(biāo)記物來篩選免疫抑制劑治療受益人群并不準(zhǔn)確。其次是許多患者存在耐藥性。目前已經(jīng)有很多針對PD-L1調(diào)控的分子靶點抑制劑與PD-L1/PD-1抑制劑聯(lián)合使用治療癌癥，可以解決耐藥性的問題，提高患者的生存率，如PARP抑制劑奧拉帕尼和PD-L1抑制劑度伐利尤單抗可聯(lián)合治療卵巢癌，PD-1抑制劑卡瑞珠單抗和VEGFR-2抑制劑阿帕替尼聯(lián)合治療食管鱗狀細(xì)胞癌。
2月16日，山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院病理教研室徐義榮課題組在線發(fā)表題為“Ezrin regulates the progression of NSCLC by YAP and PD-L1”的研究論文，初步探索了在非小細(xì)胞肺癌中Ezrin可以做為一種新的PD-L1的調(diào)節(jié)機制。未來有望為Ezrin抑制劑與PD-L1抑制劑聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌提供一定的理論支持。
本研究在非小細(xì)胞肺癌患者樣本中發(fā)現(xiàn)，PD-L1的陽性表達(dá)率為47.6%（78/164）、Ezrin的陽性表達(dá)率為43.9%（72/164）、YAP的陽性表達(dá)率為54.3%（89/164），均高于正常肺組織，而且YAP和Ezrin的表達(dá)與PD-L1的表達(dá)呈正相關(guān)（圖1），提示Ezrin可能參與了非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機制。
圖1NSCLC患者組織樣本中Ezrin、YAP和PD-L1的表達(dá)
進(jìn)一步本研究采用Ezrin慢病毒載體轉(zhuǎn)染的方式，在H1299細(xì)胞和A549細(xì)胞中分別敲除和過表達(dá)Ezrin，觀察其對NSCLC細(xì)胞增殖、侵襲和遷移的影響，研究者使用CCK8和集落形成實驗，顯示Ezrin促進(jìn)了細(xì)胞的增殖能力（圖2），通過劃痕實驗和transwell實驗表明Ezrin促進(jìn)了細(xì)胞的遷移和侵襲能力（圖3），表明Ezrin參與了NSCLC的浸潤進(jìn)展，其調(diào)控機制可能為Ezrin調(diào)節(jié)YAP和PD-L1的表達(dá)，參與NSCLC的進(jìn)展（如圖4）。在裸鼠體內(nèi)荷瘤實驗中得到相同的結(jié)果（如圖5）。
圖2 Ezrin對細(xì)胞增殖能力的影響
圖3Ezrin對細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響
圖4細(xì)胞實驗證實Ezrin調(diào)節(jié)YAP和PD-L1的表達(dá)
綜上所述，該研究證實了Ezrin可以促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。其機制可能是Ezrin通過調(diào)節(jié)YAP和PD-L1的表達(dá)參與NSCLC的進(jìn)展。
圖5裸鼠荷瘤實驗證實Ezrin調(diào)節(jié)YAP和PD-L1的表達(dá)
山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院徐義榮副教授為本文通訊作者；其碩士研究生卜凡為第一作者。該項目得到呂梁市惡性腫瘤研究重點實驗室、呂梁市重點研發(fā)項目等資助。
