山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院心內(nèi)科張曉娟博士在TAAP雜志展示NADPH氧化酶激活介導阿霉素誘導心肌病時心肌細胞程序性壞死的機制研究
2023年2月9日，山西醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院心內(nèi)科博士張曉娟以第一作者在《Toxicology and Applied Pharmacology》期刊發(fā)表了題為“GSK2795039 prevents RIP1-RIP3-MLKL-mediated cardiomyocyte necroptosis in doxorubicin-induced heart failure through inhibition of NADPH oxidase-derived oxidative stress”的研究論文，報道了NADPH氧化酶2抑制劑GSK2795039通過抑制NADPH氧化酶源性的氧化應激，預防RIP1-RIP3-MLKL介導的心肌細胞程序性壞死，從而改善DOX誘導的心肌重構和心肌病。
阿霉素(DOX)是一種廣泛用于癌癥治療的化療藥物，然而其嚴重的心臟毒副作用阿霉素限制了其在臨床的廣泛使用。研究顯示阿霉素誘導心肌病與NADPH氧化酶（NADPHoxidase，Nox）來源的活性氧（ROS）有關，Nox是心血管細胞中ROS的主要來源。Nox2基因敲除可抑制ROS的產(chǎn)生，改善DOX誘導心肌病的收縮功能障礙和心室重構。程序性壞死是一種新發(fā)現(xiàn)的細胞死亡形式，由一系列復雜的蛋白質(zhì)介導，包括受體相互作用蛋白激酶1和3(RIP1，RIP3)和混合譜系激酶域樣蛋白(MLKL)。GSK2795039是一種新型的小分子NADPH氧化酶2(Nox2)抑制劑。研究顯示GSK2795039在爪部炎癥模型中抑制Nox2來源的ROS產(chǎn)生。在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中，GSK2795039可顯著抑制Nox2表達和活性，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。然而Nox2抑制劑GSK2795039能否預防DOX誘導心肌病時心肌細胞程序性壞死其可能的機制仍不清楚。
本研究采用DOX誘導的心肌病小鼠模型，從整體、組織、細胞和分子水平，探討Nox2抑制劑GSK2795039是否通過抑制Nox2來源的氧化應激，預防DOX誘導心肌病時RIP1-RIP3-MLKL介導的心肌細胞程序性壞死。為DOX誘導心肌病的防治提供新的理論依據(jù)和治療靶點。
主要研究結果：
一、Nox2抑制劑GSK2795039 改善阿霉素誘導心肌病小鼠的存活率
二、GSK2795039可改善阿霉素誘導心肌病小鼠左心室功能
三、Nox2抑制劑 GSK2795039可減少阿霉素心肌病小鼠心肌NOX2亞基蛋白表達
四、GSK279503減輕DOX誘導心肌病小鼠心肌氧化應激
五、GSK2795039可預防DOX誘導心肌病中RIP1-RIP3-MLKL介導的心肌細胞程序性壞死
六、GSK2795039減輕阿霉素誘導心肌病小鼠心肌纖維化
GSK2795039 抑制心肌纖維化TGFβ/Smad通路蛋白的表達
本研究為新型的NADPH氧化酶2抑制劑GSK2795039在DOX誘導心肌病小鼠模型中的作用提供了新的見解，特別是GSK2795039對NADPH氧化酶亞基和心肌細胞程序性壞死的影響提供了新的依據(jù)。
本課題通訊作者為山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院李保教授及秦富忠教授。該課題得到了秦富忠教授的三個國自然科學基金項目的支持。
