促卵泡刺激素及其受體介導的類風濕關節(jié)炎免疫細胞活化及機制研究

類風濕關節(jié)炎(RA)是一種自身免疫性疾病，其發(fā)病表現(xiàn)出明顯的性別和年齡特征，女性好發(fā)，發(fā)病高峰年齡為40-60歲，與絕經期年齡吻合，圍絕經期體內性激素的變化可能和疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。促卵泡刺激素（FSH）是一種糖蛋白類激素，由垂體前葉嗜堿性粒細胞分泌，在圍絕經期雌激素不變時就明顯升高。近年來，研究發(fā)現(xiàn)FSH除經典的生殖調節(jié)作用外，還被證明還參與調節(jié)骨量及脂質代謝，介導絕經后骨質疏松、肥胖、血脂異常及動脈粥樣硬化等多種老年相關性疾病。免疫紊亂是RA發(fā)病的重要機制，關節(jié)滑膜局部多種免疫細胞浸潤，炎癥因子的分泌及自身抗體的產生共同作用導致關節(jié)滑膜慢性炎癥和骨破壞。山西醫(yī)科大學第三臨床醫(yī)學院白求恩醫(yī)院張莉蕓教授課題組長期從事類風濕關節(jié)炎免疫紊亂的發(fā)病機制和干細胞治療對免疫細胞影響的研究。

鑒于FSH越來越多性腺外作用的闡明，本研究通過文獻計量學方法分析出靶向FSH治療老年相關的骨質疏松、肥胖和阿爾茨海默病是該領域的前沿課題，但針對免疫系統(tǒng)的影響鮮有研究。課題組比較了RA患者和健康對照的性激素水平，發(fā)現(xiàn)RA患者的FSH水平明顯高于健康對照，并與RA的疾病活動度呈正相關，且絕經年齡與發(fā)病年齡呈明顯正相關，說明卵巢衰竭是RA發(fā)病的一個重要危險因素。目前Anti-müllerian激素（AMH）是評估卵巢儲備功能的可靠標志物，該課題組的一項meta分析研究也顯示RA患者的AMH水平顯著降低，且與DMARDs治療無關（Int Arch Allergy Immunol. 2022;183(4):462-469）。此外，課題組研究發(fā)現(xiàn)RA患者及健康成人的外周血各類白細胞上均有FSHR的表達（圖1）。

圖1：RA患者及健康對照FSH水平及外周血細胞FSHR表達的水平

基于以上基礎，課題組又研究了FSH是否通過影響免疫細胞進而介導RA的發(fā)生發(fā)展。選取24只8周齡的DBA/1J雌性小鼠，構建去卵巢模型后，隨機分為四組，給予不同干預后分別為FSH組、雙側去卵巢（OVX）組、促性腺激素釋放激素激動劑（GnRHa）組和假手術（Sham）組，之后再誘導為膠原誘導性關節(jié)炎（CIA）模型。FSH影響CIA小鼠疾病的進展，抑制FSH分泌可以減輕CIA小鼠踝關節(jié)的骨破壞程度及炎細胞浸潤程度，延緩疾病的進展。FSH通過促進淋巴細胞的增殖參與類風濕關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展(圖2)。進一步的脾臟轉錄組測序結果顯示FSH可能通過調控免疫反應的正向調節(jié)、白細胞介導的免疫反應、補體激活及吞噬作用、細胞黏附、生長發(fā)育、CD4+T細胞增殖及B細胞激活等生物學過程的基因表達來影響CIA小鼠脾臟細胞的功能，參與炎癥反應；這些基因主要富集于Wnt信號通路、Hippo信號通路、調控干細胞多能性、TNF信號通路、碳水化合物消化吸收和細胞因子受體相互作用的信號通路。因此，該研究有望為RA的預防和治療提供新的思路和靶點。

圖2.各組小鼠不同時期的臨床表現(xiàn)及外周血白細胞的變化

圖3 OVX組和GnRHa組CIA小鼠脾臟轉錄組測序差異基因的GO和KEGG分析

該工作的臨床研究部分以“High Follicle-Stimulating Hormone Level Associated With Risk of Rheumatoid Arthritis and Disease Activity”為題，在線發(fā)表在Front Endocrinol雜志上（Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Apr 22;13:862849），這項研究的第一作者是山西醫(yī)科大學2019級的博士生張鮮惠，通訊作者是山西白求恩醫(yī)院風濕免疫科張莉蕓教授。該研究得到山西省科技廳基礎研究項目“促卵泡刺激素及其受體介導類風濕關節(jié)炎T淋巴細胞分化的機制研究（202103021223448）”資助。