丙泊酚通過抑制腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞活化下調(diào)HIF-1α表達增強膠質(zhì)母細胞瘤細胞對替莫唑胺的敏感性
膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成年人中最常見和致命的原發(fā)性腦腫瘤。其特點是發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高、治愈率低。目前臨床上對GBM的治療主要包括手術(shù)切除、放療、化療、免疫治療和光動力治療等，但其療效和預(yù)后均不容樂觀。GBM患者盡管采用了多模式治療，但預(yù)后不容樂觀，主要是由于發(fā)生化療耐藥。替莫唑胺（TMZ）是20世紀80年代合成的一種水溶性咪唑和四嗪，具有良好的抗腫瘤活性。TMZ是目前臨床治療GBM尤其是新發(fā)和復(fù)發(fā)GBM的一線藥物，單用或與其他藥物聯(lián)用均表現(xiàn)出良好的抗GBM活性。然而，由于GBM的惡性進展和廣泛的侵襲，對TMZ的耐藥性逐漸增加，導(dǎo)致GBM患者預(yù)后差，復(fù)發(fā)率高。因此，深入探討GBM耐TMZ的分子機制具有重要意義。
丙泊酚是一種常用麻醉劑，除麻醉作用外，越來越多的臨床證據(jù)表明，丙泊酚類靜脈麻醉可降低腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高生存率。此外，丙泊酚對多種腫瘤均有抗癌作用，如肝細胞癌、肺癌、食管鱗狀細胞癌、胃癌等。值得注意的是，研究表明丙泊酚能有效抑制癌細胞增殖和侵襲，促進細胞凋亡，從而抑制GBM。同時，越來越多的研究表明丙泊酚參與了多種腫瘤耐藥的調(diào)控。但丙泊酚是否能提高GBM細胞對TMZ的敏感性及其可能的分子機制尚不清楚。本研究旨在探討丙泊酚是否能抑制GBM細胞對TMZ的耐藥性，并揭示其機制。
研究將人GBM細胞株U251和耐TMZ的U251/TMZ細胞株移植到小鼠體內(nèi)，構(gòu)建GBM和耐TMZ的GBM異種移植瘤。監(jiān)測腫瘤生長情況，并收集腫瘤組織進行分析。研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚顯著增強了TMZ 對U251/TMZ 異種移植瘤生長、巨噬細胞浸潤和炎癥的抑制作用。與GBM異種移植瘤相比，HIF-1α、MGMT、p-P65、P65 和Cox2 蛋白在U251/TMZ 異種移植瘤中表達升高，同時抑制細胞凋亡，但丙泊酚共同處理后蛋白表達顯著降低，凋亡水平升高。在體外實驗中，M0 巨噬細胞培養(yǎng)液有利于U251 細胞存活，促進炎癥和HIF-1α、MGMT、p-P65、P65 和Cox2 蛋白的表達，同時抑制細胞凋亡。然而，丙泊酚抑制了PMA 誘導(dǎo)的THP-1 M0巨噬細胞活化，丙泊酚的加入致使M0巨噬細胞培養(yǎng)液對U251 細胞的影響降低，但DMOG在一定程度上逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象。
結(jié)果表明，丙泊酚通過抑制腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞活化和下調(diào)GBM 中HIF-1α的表達來降低細胞的耐藥性。研究結(jié)果不僅為GBM 對TMZ 耐藥的潛在機制提供了新的見解，還為治療TMZ 耐藥GBM 提供了潛在的靶點。
圖1丙泊酚增強TMZ對U251/TMZ細胞移植小鼠腫瘤巨噬細胞浸潤和炎癥的抑制作用
