新型口服小分子GLP-1R激動劑ZL001
抗糖尿病作用研究
2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰島素分泌不足與胰島素抵抗為特征，β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退貫穿整個病程的復(fù)雜代謝性疾病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚未找到根治的方法，已經(jīng)成為嚴(yán)重的公共健康問題（圖1）。應(yīng)用藥物控制血糖，阻止病情的進(jìn)行性發(fā)展是當(dāng)前國內(nèi)外治療糖尿病的重要手段。
圖1 2021年糖尿病成人（20-79歲）總?cè)藬?shù)估計
目前臨床上有多種T2DM藥物，其中胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（Glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）因其明顯的降糖、減重、心血管保護(hù)等作用而受到廣大醫(yī)生和患者的認(rèn)可（圖2）。統(tǒng)計顯示全球GLP-1RA市場的復(fù)合增長率高達(dá)35.6%，遠(yuǎn)高于糖尿病用藥整體市場增長率。因此GLP-1RA是目前較為理想的抗糖尿病藥物。
圖2 GLP-1生物學(xué)作用 圖3 目前上市的GLP-1RA
然而目前臨床上使用的GLP-1RA均為生物大分子肽類制劑（圖3），需注射給藥、生產(chǎn)成本較高，導(dǎo)致患者依從性不佳。雖然已有首個口服GLP-1RA（索馬魯肽）上市，但仍是大分子肽類制劑，其生物利用度很低、成本更高于注射劑、用藥前后均需禁食，并不能完全滿足患者的用藥需求。與大分子肽類藥物相比，小分子化合物更易于開發(fā)為口服制劑，能夠極大地改善患者用藥的便利性與順應(yīng)性；且生物利用度較高，可以顯著降低用藥成本，從而覆蓋更多患者。然而目前國內(nèi)外尚無小分子GLP-1RA上市，因此研發(fā)小分子GLP-1RA一直是藥物研發(fā)人員的主攻方向。
近年來，新分子實體藥物研發(fā)模式成本大幅度增加、研發(fā)周期漫長、成功率低，是制約藥物開發(fā)的重要因素。在這些不利因素的制約下，分子對接，基于受體分子結(jié)構(gòu)的虛擬方法，即將小分子配體置于受體的活性位點，計算出小分子配體與蛋白受體的結(jié)合方式和結(jié)合強(qiáng)度，快速篩選出潛在的藥物或藥物前體，已經(jīng)成為藥物篩選的重要方法之一。
本研究通過與GLP-1R的分子對接篩選ZL001可能是小分子GLP-1RA（圖4），在結(jié)構(gòu)上證實ZL001與GLP-1R有較強(qiáng)的結(jié)合能力；功能上證實ZL001通過GLP-1R發(fā)揮促胰島素分泌作用和降血糖作用。并且長期灌胃ZL001改善糖尿病db/db小鼠病情，具有降血糖、保護(hù)胰島、抑制飲食、降體重等GLP-1R激動劑典型生物學(xué)特征。此外，ZL001可以調(diào)控db/db小鼠糖脂代謝相關(guān)因子表達(dá)以及改善氧化應(yīng)激。
圖4 ZL001與GLP-1R分子對接結(jié)果
綜上，本課題證明ZL001為可口服小分子GLP-1R激動劑，為小分子GLP-1R激動劑的研發(fā)提供理論依據(jù)和實驗基礎(chǔ)。
