基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院杜江鋒教授團隊與合作者《Advanced Functional Materials》發(fā)表研究成果：具有催化性能的鎢酸錳納米棒介導(dǎo)化學(xué)動力治療聯(lián)合放療治療三陰性乳腺癌
三陰性乳腺癌（TNBC）約占全部乳腺癌的15-20%，由于其高侵襲性的生物學(xué)行為和精準(zhǔn)治療靶點的缺乏，臨床現(xiàn)有治療手段治療效果不佳，預(yù)后常較其他亞型的乳腺癌更差。因此，亟需針對三陰性乳腺癌的新的治療策略。
圖1 MWP合成示意圖和協(xié)同CDT/RT治療三陰性乳腺癌過程
2023年6月20日，山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/藥學(xué)院/第一臨床醫(yī)學(xué)院杜江鋒教授團隊與合作者發(fā)表的題為“Catalytic MnWO4 Nanorods for Chemodynamic Therapy Synergized Radiotherapy of Triple Negative Breast Cancer”的研究論文被《Advanced Functional Materials》(IF 19.92)雜志接收（EMID: a38ad786be4fd7a8）。該研究設(shè)計合成一種新型化學(xué)動力制劑和放療增敏劑——具有催化性能的鎢酸錳納米棒（MWP NRs），用于TNBC的協(xié)同化學(xué)動力學(xué)/放療（CDT/RT）治療。MWP NRs中的Mn2+可在H2O2和HCO3-存在的條件下，觸發(fā)腫瘤被動靶向的類芬頓效應(yīng)。此外，其順磁性也可用于癌癥影像學(xué)診斷。另一方面，MWP NRs中存在高原子序數(shù)W（Z=74），可以增加腫瘤部位的X射線沉積進而增敏RT。同時，RT也增加了輻照腫瘤中的H2O2水平，提高了CDT的底物水平，從而促進了·OH的產(chǎn)生。最終，MWP NRs在CDT/RT協(xié)同作用下產(chǎn)生細(xì)胞凋亡并有效抑制了腫瘤（圖1）。
體外通過ESR和MB褪色反應(yīng)驗證了MWP NRs在H2O2和HCO3-存在的條件下可產(chǎn)生類芬頓效應(yīng)，且其催化效率與反應(yīng)溫度、pH和MWP NRs濃度呈相關(guān)關(guān)系（圖2）。
圖2 MWP介導(dǎo)的類芬頓效應(yīng)及其影響因素考察情況
細(xì)胞水平考察了X射線對4T1細(xì)胞H2O2水平的影響，結(jié)果如圖3所示：經(jīng)過X射線輻照后，4T1細(xì)胞上清液及細(xì)胞質(zhì)中的H2O2水平發(fā)生變化，并隨著輻射劑量的增加，H2O2水平出現(xiàn)了較為明顯的提升。
圖3 X射線提高4T1細(xì)胞H2O2水平情況檢測
為探究CDT/RT協(xié)同治療的潛在機制，本研究通過激光共聚焦顯微成像、qPCR、WB等方法，發(fā)現(xiàn)MWP NRs可能通過影響DNA雙鏈損傷修復(fù)過程（HR及NHEJ途徑）進而延緩DNA損傷修復(fù)，最終將細(xì)胞周期調(diào)整至放療敏感的G2/M期，產(chǎn)生有效的放療增敏效應(yīng)，增敏比可達1.45（圖4）。
圖4 MWP NRs介導(dǎo)CDT/RT協(xié)同治療潛在機制
最后通過體內(nèi)實驗考察MWP NRs介導(dǎo)的協(xié)同治療有效性，結(jié)果如圖5所示：CDT/RT聯(lián)合治療可有效抑制腫瘤的生長，腫瘤抑制率高達80.4%。同時，對分組治療后的腫瘤組織進行切片后可見：聯(lián)合治療組具有更為稀疏的細(xì)胞核分布、低表達的Ki67和與之對應(yīng)的高表達的cleaved Caspase 3和TUNEL水平。此外，治療過程并未對小鼠體重造成明顯影響，表明MWP NRs具有良好的生物安全性。
圖5 體內(nèi)水平MWP NRs介導(dǎo)CDT/RT協(xié)同治療三陰性乳腺癌
MWP NRs作為一種新型化學(xué)動力學(xué)制劑和放療增敏劑首次被報道用于協(xié)同CDT/RT治療TNBC。MWP NRs介導(dǎo)的CDT/RT協(xié)同治療，通過Mn觸發(fā)類芬頓反應(yīng)擾亂細(xì)胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)，通過損害HR和NHEJ途徑延緩RT誘導(dǎo)的DSB修復(fù)，并將細(xì)胞周期調(diào)整至放射敏感的G2/M期；W元素介導(dǎo)放療增敏和輻照腫瘤部位H2O2水平提升以增敏CDT，最終達到有效抑制三陰性乳腺癌的目的。最重要的是，MWP NRs合成簡單、組分單一、可重復(fù)性強，為其臨床轉(zhuǎn)化提供了堅實的基礎(chǔ)。
這項研究的第一作者是山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)2020級碩士趙斌，共同第一作者是山西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院2021級碩士馬智力。山西醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院/藥學(xué)院/第一臨床醫(yī)學(xué)院杜江鋒教授，中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院/金鳳實驗室田甘教授、張瀟教授為共同通訊作者。該研究獲國家自然科學(xué)基金（81971747，81901889，31900996）、重慶市自然科學(xué)基金（cstc2020jcyj-msxmX0061）、西南醫(yī)院啟動經(jīng)費（41CZDN）、山西省重點研發(fā)計劃（201903D121110）等項目資助。
