第二臨床醫(yī)學(xué)院李小峰、張升校課題組在FRONT IMMUNOL發(fā)表綜述報道腸道菌群在強直性脊柱炎中的發(fā)病機制與靶向治療方法
強直性脊柱炎（AS）是一種以中軸關(guān)節(jié)慢性炎癥為主要表現(xiàn)的全身性疾病，主要累及骶髂關(guān)節(jié)，其特征性病理變化是肌腱、韌帶、骨附著點病變。AS病因復(fù)雜，與遺傳、感染、環(huán)境、免疫等多個因素有關(guān)。在腸道內(nèi)定植的微生物，數(shù)量比人體細(xì)胞多，約1014個，能將食物成分轉(zhuǎn)化為營養(yǎng)物質(zhì)、防止病原體通過胃腸道黏膜侵入機體、維持免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，又稱為“微生物器官”。病理狀態(tài)下，腸道菌群的多樣性、組成和功能會發(fā)生變化，即腸道菌群紊亂，此時致病菌可能會侵犯黏膜固有層，增加腸道通透性并激活促炎細(xì)胞，導(dǎo)致AS等多種自身免疫性和炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展。
近期，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院李小峰教授、張升校課題組在frontiers in immunology（影響因子8.786）發(fā)表題為“Role of the microbiome and its metabolites in ankylosing spondylitis”的綜述，探討了腸道菌群及其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)AS發(fā)病的機制并進一步探索了靶向腸道菌群治療AS的方法，為預(yù)防和治療AS提供了新思路。
圖1 團隊論文封面截圖
在第一部分，該綜述總結(jié)了腸道菌群紊亂、腸道炎癥與AS的關(guān)系。腸道菌群穩(wěn)態(tài)有利于人體健康。腸道菌群多樣性下降、組成和功能發(fā)生變化、代謝失調(diào)稱為腸道菌群失調(diào)，會導(dǎo)致亞臨床腸道炎癥。隨著炎癥進一步加劇，發(fā)展為炎癥性腸病。AS常伴亞臨床腸炎或炎癥性腸病，且一些AS患者在表現(xiàn)出臨床癥狀前腸道內(nèi)就出現(xiàn)了菌群失調(diào)。這表明腸道菌群紊亂可能是AS和炎癥性腸病的共同病因。此外，AS患者腸道炎癥的嚴(yán)重程度與關(guān)節(jié)炎癥的嚴(yán)重程度具有很強的相關(guān)性。總之，腸道菌群紊亂可引發(fā)腸道炎癥和免疫反應(yīng)，進而導(dǎo)致AS發(fā)生、發(fā)展。
圖2 腸道菌群紊亂、腸道炎癥與AS的關(guān)系
在第二部分，該綜述討論了腸道菌群參與AS發(fā)病的可能機制。（A）腸道菌群與HLA-B27相互作用可能通過兩種機制增加患AS的風(fēng)險。a）HLA-B27向抗原提呈細(xì)胞如CD8+ T或樹突狀細(xì)胞提呈特定的肽，如某些細(xì)菌抗原成分（如克雷伯氏菌和志賀氏菌的多肽結(jié)構(gòu)），導(dǎo)致與其分子相似的自身抗原肽發(fā)生交叉反應(yīng)。b）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)HLA-B27的錯誤折疊導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)或自噬，激活腸道和關(guān)節(jié)中的IL-23/IL-17軸，同時刺激B細(xì)胞分泌IgA。然而，未折疊蛋白反應(yīng)在HLA-B27驅(qū)動炎癥中的理論尚未在人類中得到證實。（B）腸道菌群紊亂導(dǎo)致腸上皮之間通透性增加，這與抗菌肽和粘蛋白減少、緊密連接破壞、腸道血管屏障損傷等相關(guān)。細(xì)菌及其產(chǎn)物進入血液后引起遠(yuǎn)處組織炎癥。然而，AS患者腸道細(xì)菌是否易位仍未知。（C）免疫細(xì)胞如Th17、Treg、ILC3、MAIT、γδ T、NKT、LTi樣細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等存在于腸黏膜中。腸道菌群紊亂會導(dǎo)致這些細(xì)胞增加促炎細(xì)胞因子如IL-17、IL-23、TNF-α、IFN-γ、IL-7、IL-22等的分泌，減少抗炎細(xì)胞因子如IL-10的分泌。隨后激活IL-23/IL-17炎癥通路、增加Th17/Treg比例，進而觸發(fā)或加劇腸道和關(guān)節(jié)炎癥。
另外，腸道共生菌及益生菌產(chǎn)生的關(guān)鍵代謝物如短鏈脂肪酸（SCFAs）、色氨酸（Tryptophan, Trp）代謝物、TGF-β、腺苷及其衍生物和組胺等通過多種機制發(fā)揮免疫抗炎功效。腸道菌群紊亂引起的代謝產(chǎn)物失調(diào)在AS的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。
圖3 腸道菌群參與AS發(fā)病的可能機制
在第三部分，該綜述探討了靶向腸道菌群的潛在治療方法?？股乜梢?/span>殺滅腸道中的有害細(xì)菌；益生菌、益生元或糞菌移植可增加腸道內(nèi)有益細(xì)菌；生物制劑和中草藥可以通過改善腸道菌群結(jié)構(gòu)治療AS；陰道分娩和母乳喂養(yǎng)有利于健康腸道菌群結(jié)構(gòu)的原始構(gòu)建；健康的飲食能從根本上改善腸道菌群結(jié)構(gòu)，從而預(yù)防AS的發(fā)生。
圖4 靶向腸道菌群的潛在治療方法
腸道菌群的改變與AS的發(fā)病有明確的相關(guān)性，其具體機制仍有待于我們進一步研究。靶向調(diào)節(jié)腸道菌群可能為預(yù)防和治療AS提供了新思路，早期改善腸道菌群紊亂，恢復(fù)腸道菌群平衡作為傳統(tǒng)治療方法的補充，有望延緩AS的發(fā)生發(fā)展。
該工作第一作者為山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院碩士生宋子怡，通訊作者為張升校。工作得到國家自然科學(xué)基金（編號：82001740）的資助與支持。
