隨著二代測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，大量腫瘤樣本的全基因組或全外顯子測(cè)序結(jié)果被揭示，腫瘤組織中存在大量的體細(xì)胞突變。人類絕大多數(shù)的癌癥是由體細(xì)胞突變積累引起的。然而，由于缺乏明確的藥物作用靶點(diǎn)和藥物作用機(jī)制，目前仍無(wú)有效藥物可以抑制突變驅(qū)動(dòng)者。因此，尋找驅(qū)動(dòng)體細(xì)胞突變的關(guān)鍵靶點(diǎn)，并開(kāi)發(fā)有效的化學(xué)預(yù)防劑來(lái)預(yù)防癌癥的發(fā)生和發(fā)展尤為重要。

鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳春霞博士為第一作者，中山大學(xué)藥學(xué)院（深圳）高艷鋒教授和鄭州大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳亞紅教授為通訊作者在《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》期刊發(fā)表了題為“Identification of natural product 3,5-diiodotyrosine as APOBEC3B inhibitor to prevent somatic mutation accumulation and cancer progression”的研究論文。該研究圍繞體細(xì)胞突變驅(qū)動(dòng)者展開(kāi)了一系列研究。首先，作者通過(guò)泛癌突變數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)APOBEC3B是泛癌體細(xì)胞突變的主要驅(qū)動(dòng)者，是開(kāi)發(fā)癌癥預(yù)防藥物的理想靶點(diǎn)。隨后，作者運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物篩選和酶活性實(shí)驗(yàn)等方法，發(fā)現(xiàn)一種海帶來(lái)源的天然產(chǎn)物3，5-二碘酪氨酸能夠特異性親和APOBEC3B且有效抑制其脫氨酶活性，減少體細(xì)胞的突變積累，進(jìn)而延緩癌前病變的進(jìn)展，且無(wú)明顯毒副作用。在AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸癌小鼠模型中，3，5-二碘酪氨酸與PD-1/PD-L1阻斷劑的聯(lián)合使用可以顯著阻止免疫抑制微環(huán)境的惡化，并且能夠有效減輕結(jié)腸炎反應(yīng)。最后，作者發(fā)現(xiàn)3，5-二碘酪氨酸通過(guò)刺激腫瘤細(xì)胞分泌IL-15增加了腫瘤微環(huán)境中CD8⁺T淋巴細(xì)胞的比例和功能。該研究為靶向APOBEC3B小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)提供了新策略。

該研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、廣東省“珠江人才計(jì)劃”創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目和深圳市科技計(jì)劃項(xiàng)目的資助。