麻醉學院郭政和郭永清研究團隊發(fā)現促進脊髓損傷后少突膠質前體細胞增殖活化的新靶點
脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種高致殘性的中樞神經系統(tǒng)創(chuàng)傷性疾病，其損傷后軸突再生非常困難，往往給患者造成持久性不可逆的功能喪失。研究表明，脊髓損傷后具有髓鞘修復能力的細胞主要是位于白質的少突膠質前體細胞（oligodendrocyte precursor cells，OPCs），它們能對SCI做出快速響應并增殖分化為具有髓鞘生成能力的成熟少突膠質細胞（OLs），參與損傷的修復。然而，損傷區(qū)的相對惡劣的微環(huán)境如炎癥因子增多、生長因子缺乏、膠質瘢痕形成等均能阻礙OPCs的增殖活化過程，故如何促進內源性OPCs增殖活化從而完成髓鞘再生，是脊髓損傷治療研究的重點和難點。麻醉學院郭政和郭永清研究團隊在Biomed research international在線發(fā)表題為APC-Cdh1 inhibits the proliferation and activation of oligodendrocyte precursor cells after mechanical stretch injury的論文，揭示促進脊髓損傷后少突膠質前體細胞增殖活化的新靶點。
中樞神經系統(tǒng)的很多疾病，包括急性創(chuàng)傷、卒中和神經退行性病變等，都與神經元及其膠質細胞的細胞周期異常激活有關。APC是細胞內主要的泛素蛋白酶小體系統(tǒng)，與其調節(jié)亞基Cdh1共同組成了APC-Cdh1通路，是負性調控細胞周期的重要細胞內機制。在終分化細胞中，APC-Cdh1的高表達是維持神經元存活的必要條件。相對于神經元的終分化，膠質細胞是一種具有增殖能力的細胞，APC-Cdh1是調控細胞周期由G1期向S期轉換的重要因素，其活性變化可能會影響膠質細胞的增殖能力。本研究首次探討了Cdh1在機械損傷后OPCs增殖活化中的作用，結果表明隨著拉伸時間的增長，少突膠質前體細胞內Cdh1蛋白表達水平逐漸升高。同時，Cdh1的上調與OPCs的增殖率降低同步，據此我們推測APC-Cdh1可能與機械損傷后OPCs的增殖活性下降有關，其機制可能是APC-Cdh1活性增高導致細胞由G1期向S期轉換的信號因子被壓抑。
此外，APC無論在細胞周期中還是中樞神經系統(tǒng)都是通過作用于多種下游底物來實現其功能的。Skp2和Id2表達隨著Cdh1人為干預的變化而變化，且趨勢與Cdh1相反，提示Skp2和Id2可能是APC-Cdh1的關鍵底物。在體外研究中發(fā)現，利用質粒載體過表達Skp2和Id2基因能顯著促進OPCs增值同時抑制其分化，相反的，沉默Skp2和Id2基因則會明顯減緩OPCs增殖同時加速其分化。因此，我們推測APC-Cdh1可能通過D-Box發(fā)揮對Skp2和Id2的靶向性降解作用，從而阻礙損傷后OPCs的增殖活化過程。我們通過對Cdh1兩種底物的研究再次確認了APC-Cdh1在機械損傷后少突膠質前體細胞增殖活化調控中的關鍵作用。
這些實驗發(fā)現一致表明，APC-Cdh1在機械損傷后少突膠質前體細胞增殖活化的調控中具有重要作用，可能是促進脊髓損傷后神經功能恢復和重建的潛在治療靶點。
