一種預(yù)測三陰性乳腺癌預(yù)后和治療反應(yīng)的新糖酵解相關(guān)基因特征的鑒定和驗(yàn)證
與其它乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌（TNBC）具有發(fā)病較早、臨床病程更具侵襲性、早期復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率較高、預(yù)后較差等的特點(diǎn)。盡管大多數(shù)早期TNBC患者可以通過局部-區(qū)域治療加輔助化療治愈，但對(duì)于晚期或者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，目前治療的中位生存期仍然很短，僅為13-18個(gè)月左右。
2022年11月1日，山西醫(yī)科大學(xué)細(xì)胞生理學(xué)實(shí)驗(yàn)室曹濟(jì)民課題組在Advances in Therapy雜志發(fā)表了題為“Identification and Validation of a Novel Glycolysis-related gene signature for predicting the prognosis and therapeutic response in triple-negative breast cancer”的研究論文，通過進(jìn)行關(guān)于TNBC的生物信息學(xué)研究，鑒別出高危型三陰性乳腺癌患者的差異表達(dá)基因，進(jìn)而改善TNBC患者的預(yù)后和治療結(jié)果。
在本工作中，研究團(tuán)隊(duì)通過采用單因素（表1）和多因素（表2）Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估主要的臨床和預(yù)后因素后發(fā)現(xiàn)：分期和風(fēng)險(xiǎn)因子是TNBC患者生存的顯著預(yù)測因子。
表1 TCGA隊(duì)列的單因素Cox回歸分析結(jié)果
表2 TCGA隊(duì)列的多因素Cox回歸分析結(jié)果
進(jìn)行腫瘤分期與糖酵解風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的分析（圖1），本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤分期與糖酵解風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間沒有明顯的相關(guān)性，這表明糖酵解和預(yù)后相關(guān)（GRP）特征適用于TNBC的所有階段。
圖1 TNBC 腫瘤分期與糖酵解風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的相關(guān)性
對(duì)癌癥基因組圖譜（TCGA）隊(duì)列進(jìn)行基因集合富集分析（GSEA）檢測，本研究發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)組的基因主要富集于代謝相關(guān)途徑中，其中最豐富的途徑是“氧化磷酸化”（圖2A、圖2C）；而低風(fēng)險(xiǎn)組的基因主要富集于免疫/炎癥相關(guān)途徑中（圖2B、圖2D）。
圖2 顯著富集的GO通路分析和KEGG通路分析。A：GO通路分析高風(fēng)險(xiǎn)組；B：GO通路分析低風(fēng)險(xiǎn)組；C：KEGG通路分析高風(fēng)險(xiǎn)組；D：KEGG通路分析低風(fēng)險(xiǎn)組
使用R軟件中的“pRPP”分析GDSC細(xì)胞系的數(shù)據(jù)集，預(yù)測了對(duì)65種藥物的治療反應(yīng)（圖3）。對(duì)于五種常用的TNBC化療藥物（紫杉醇、阿霉素、長春瑞濱、吉西他濱和順鉑），高、低風(fēng)險(xiǎn)組的半抑制濃度值（IC50）無顯著差異，而帕博西尼、拉帕替尼、阿法替尼和索拉非尼的IC50卻是低風(fēng)險(xiǎn)組明顯高于高風(fēng)險(xiǎn)組，表明高風(fēng)險(xiǎn)患者對(duì)靶向藥物更為敏感。因此，本研究認(rèn)為GRP特征可能有助于化療藥物的選擇和TNBC的個(gè)體化靶向治療的發(fā)展，從而改善臨床療效。
圖3 不同風(fēng)險(xiǎn)預(yù)后組之間化療的IC50估計(jì)值。在低風(fēng)險(xiǎn)組中，通過“pRRophetic”算法獲得的三種靶向藥物的IC50值明顯較高。A：帕博西尼。B：拉帕替尼。C：阿法替尼。D：索拉非尼。
曹濟(jì)民為該論文的通訊作者?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)院的博士生鄭健為該論文的第一作者，山西省腫瘤醫(yī)院的韓國暉，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院的張一凡和范孟穎等人也為該論文作出了重要貢獻(xiàn)。該項(xiàng)工作得到國家自然科學(xué)基金的資助。
