臨床實(shí)踐中，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的精確診斷治療仍是一個(gè)艱巨挑戰(zhàn)。探索化療放療等現(xiàn)代治療方法的新應(yīng)用有望改善RA的治療效果。

2024年2月28日，山西醫(yī)科大學(xué)張瑞平、Zheng Ziliang、Dai Rong共同通訊在Advanced Science在線發(fā)表題為“A Novel Activatable Nanoradiosensitizer for Second Near-Infrared Fluorescence Imaging-Guided Safe-Dose Synergetic Chemo-Radiotherapy of Rheumatoid Arthritis”的研究論文，該研究將臨床批準(zhǔn)的藥物順鉑（DDP）和吲哚菁綠（ICG）封裝在明膠殼內(nèi)，開發(fā)了一種新型可激活納米放射增敏劑-40（IRnR-40），實(shí)現(xiàn)了第二近紅外光（NIR-IIFL）成像引導(dǎo)的安全劑量協(xié)同化療。

IRnR-40響應(yīng)RA微環(huán)境中高濃度的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9），快速釋放功能分子DDP和ICG。釋放的ICG具有雙重作用，在幫助精確描繪目標(biāo)關(guān)節(jié)體積、引導(dǎo)放射治療的同時(shí)，也能量化DDP的釋放，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)治療效果。釋放的DDP通過活性氧（ROS）介導(dǎo)的線粒體凋亡實(shí)現(xiàn)對(duì)RA的高效協(xié)同化療和放射增敏。綜上所述，該研究制備了可活化納米放射增敏劑IRnR-40，首次嘗試對(duì)RA進(jìn)行高效NIR-IIFL成像引導(dǎo)的安全劑量放化療，為難治性疾病的精確治療診斷提供了新參考。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）被稱為“不死癌癥”，是一種與持續(xù)性滑膜炎相關(guān)的自身免疫性炎癥性疾病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞（RASF）的異常增殖是滑膜炎的關(guān)鍵病理特征之一，分泌大量促炎因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）。明膠酶MMP-9是最重要的MMP之一，在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥、關(guān)節(jié)破壞和骨侵蝕中起關(guān)鍵作用。MMP-9在RA滑膜組織和滑液中異常高表達(dá)，與RA的疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。RA的主要治療方法包括使用非甾體抗炎藥（NSAID）等化學(xué)藥物、改善病情的抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物（DMARD）和糖皮質(zhì)激素（GC），以緩解癥狀并控制關(guān)節(jié)炎的進(jìn)展。然而，由于非特異性靶向和生物利用度差，這些藥物大多會(huì)導(dǎo)致各種不良反應(yīng)，特別是對(duì)于晚期RA來說治療效果較差。因此，迫切需要開發(fā)一種新的治療診斷策略，旨在誘導(dǎo)增殖性滑膜成纖維細(xì)胞損傷以治療RA。放射治療（RT）一直是惡性腫瘤治療的基礎(chǔ)，同樣用于良性病理疾病。放射滑膜切除術(shù)是治療多種急性和慢性炎癥關(guān)節(jié)疾病的成熟療法，通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射發(fā)射β射線的放射性核素以產(chǎn)生過多的活性氧（ROS），破壞增殖性滑膜。不幸的是，復(fù)雜的技術(shù)和先進(jìn)的操作設(shè)備限制了其在臨床應(yīng)用中的普及。值得注意的是，低劑量X射線放療（LD-RT）已用于臨床治療自身免疫性疾病。研究表明，LD-RT具有優(yōu)異的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，可減輕RA疼痛并減少骨破壞。然而，傳統(tǒng)LD-RT的療效有限，因其放射抗性、對(duì)正常組織不可避免的損傷以及輻射誘發(fā)腫瘤潛在副作用，臨床效果欠佳。因此，實(shí)現(xiàn)增生滑膜的精準(zhǔn)可視化并制備高效的放射增敏劑是開發(fā)新型滑膜切除術(shù)以提高RA放療效果的關(guān)鍵因素。

圖1 IRnR-40制劑、可激活藥物釋放和NIR-II FL成像引導(dǎo)的安全劑量放化療示意圖（摘自Advanced Science）

傳統(tǒng)的圖像引導(dǎo)放射治療（IGRT）和錐形束計(jì)算機(jī)斷層掃描（CBCT）存在固有局限性，圖像分辨率不足且難以實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)疾病。新興的第二近紅外光（NIR-IIFL,1000-1700nm）體內(nèi)成像的特點(diǎn)是實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、空間分辨率高且能夠動(dòng)態(tài)追蹤目標(biāo)區(qū)域變化，具備精確描繪目標(biāo)體積以指導(dǎo)放療的潛力。目前，生物相容性吲哚菁綠（ICG）因其在NIR-II窗口的拖尾發(fā)射，在臨床實(shí)踐中得到廣泛應(yīng)用。有趣的是，納米大小的ICG可以在NIR-IIFL中實(shí)現(xiàn)被動(dòng)的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。盡管如此，在NIR-IIFL成像中，利用ICG區(qū)分病變部位和周圍正常組織仍具有挑戰(zhàn)性，需要提高其特異性和敏感性?！翱杉せ睢辈呗阅軌蛟诓∽儾课坏莫?dú)特微環(huán)境中響應(yīng)性激活NIR-IIFL，有助于成像納米探針的開發(fā)。因此，賦予ICG響應(yīng)性激活特性可以提高定位靶向RA異常增生滑膜組織的特異性和敏感性，成為放療中精確靶點(diǎn)可視化的首選。近年來，多功能納米探針在治療診斷學(xué)的臨床應(yīng)用中優(yōu)勢(shì)明顯。納米技術(shù)的發(fā)展為探索安全有效的放射增敏納米材料提供了新方向，多種具有高效遞送性能的金屬基（高原子序數(shù)（Z）元素，包括Pt、Hf和Au）納米放射增敏劑已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，甚至第2-3期階段，表明納米放射增敏劑在臨床上應(yīng)用潛力巨大。含有高Z元素Pt的順鉑（DDP）可顯著加劇ROS誘導(dǎo)的DNA損傷，并已廣泛用于腫瘤放射增敏治療。此外，DDP是最常用的化療藥物之一，可與DNA產(chǎn)生鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)并干擾DNA修復(fù)，誘導(dǎo)DNA損傷和癌細(xì)胞凋亡。與放射療法結(jié)合使用時(shí)，DDP可增強(qiáng)靶體積中ROS擴(kuò)增誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。