<一>實驗動物遺傳學(xué)概念

實驗動物遺傳是本學(xué)科的重要內(nèi)容，它主要是揭示并按需要改變和維持實驗動物特定的遺傳結(jié)構(gòu)，從而減少或避免遺傳因素對實驗結(jié)果的干擾，甚至通過改變實驗動物的遺傳結(jié)構(gòu)，使某些特定實驗?zāi)茼樌_展。要求實驗動物來源清楚，遺傳背景明確。很多生命科學(xué)的研究，要求實驗動物的遺傳結(jié)構(gòu)有較高的同一性、穩(wěn)定性和純合度。這就提出了實驗動物的遺傳質(zhì)量和監(jiān)測的問題。目前，實驗動物就其遺傳結(jié)構(gòu)、同一性和純合度等方面，已培育出眾多不同品種和品系的動物，如近交系、突變系、封閉群等等。上世紀50年代，學(xué)術(shù)界確認了實驗動物遺傳的基因型、表現(xiàn)型和演出型的關(guān)系模式（圖）。

動物的基因型（染色體、基因、DNA及其構(gòu)象）在發(fā)育環(huán)境的作用下，產(chǎn)生某種表現(xiàn)型（蛋白質(zhì)、新陳代謝特征和動物形態(tài)），在周圍（生活）環(huán)境的作用下，則導(dǎo)致不同的演出型（即生物反應(yīng)現(xiàn)象)的產(chǎn)生。

現(xiàn)在我們可見的各種實驗動物的生物學(xué)特性，只是它們遺傳演出型的表現(xiàn)。要獲得穩(wěn)定的、可重復(fù)的演出型，應(yīng)對動物自身（遺傳繁育、性別、年齡等）和環(huán)境條件（氣候、理化因子、營養(yǎng)和微生物等）加以控制并經(jīng)常監(jiān)測。人們通過這些控制和監(jiān)測，培育出遺傳結(jié)構(gòu)（即從基因型到演出型）符合各種實驗研究需要的實驗動物，并用遺傳控制和監(jiān)測的手段予以維持，使實驗動物具有較高的遺傳質(zhì)量，從而保證動物實驗的準確性和科學(xué)性。

<二>近交系動物

近交系的培育及其特點

實驗動物在兄妹交配20代以上,又可以追溯到一對共同親代的，有時也可以親子交配,并需與年輕一方的親代交配，而形成的品系，一般稱之為近交系。目前，主要是在大鼠和小鼠中育成近交系的品系。

近交系動物主要有如下的特點：

基因純合性，在一個近交系內(nèi)的所有動物的基因位點都應(yīng)當是純合子，在本品系內(nèi)任何個體交配的后代也應(yīng)當是純合子，即基因型一致，遺傳特性相同。從理論上說，這些動物是不應(yīng)有暗藏的隱性基因的，用近交系動物做實驗時，不會因為隱性基因的暴露而影響實驗結(jié)果的一致性。

遺傳物質(zhì)同源性，是指同一個近交系中的所有個體在遺傳上是同源的，可追溯到一對共同的祖先。同一品系內(nèi)的個體間的皮膚或腫瘤移植不會被當作異己來排斥，各個體間的基因位點，及位點的分型是完全一致的。

表現(xiàn)型的一致性，由于上述的特點，近交系動物任何可遺傳的體征都應(yīng)是一致的，如生理、生化以及組織學(xué)、形態(tài)學(xué)上的特征（毛色、體重等），甚至行為的類型都趨于一致。如果說，在個體間有時會出現(xiàn)一些差異，也只可能是后天環(huán)境不同一而造成的。這一特點保證了動物實驗數(shù)據(jù)在統(tǒng)計學(xué)上的意義。

遺傳穩(wěn)定性和反應(yīng)敏感性，近交系是由近親交配20代以上育成的，遺傳性是穩(wěn)定的。近交系被確認后，只要堅持近交，并不斷監(jiān)測，基因變異的機率是很低的。由于近交系動物的遺傳是高度純合的，對外部各種因素（包括試驗因子）的影響，反應(yīng)高度敏感。這類動物有如高精密度的天平，外界微小的變化，天平就會擺動。

遺傳特征的可辯別性，在同一近交系中，不應(yīng)存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象。在絕大多數(shù)近交系中主要的遺傳位點已有了分型，通過遺傳檢測可以對動物的品系進行辯認，有利于對品系遺傳純合性的維持。

此外，各個近交系都有各自的遺傳獨特性，并且各種近交系在各國實驗室已被廣泛地采用。因而，可以根據(jù)實驗的需要，利有它們各自獨特的遺傳特性，實驗動物結(jié)果也可以類比和交流。

近交系的類型和命名

近交系育成后，由于機率很低的基因突變、環(huán)境因素的改變，或由人工有目的的培育，可形成近交系中的亞系和支系。為了建立各種人類疾病的動物模型，為了適應(yīng)各種科學(xué)實驗的特殊需要，人們用近交系的培育方法，培育出特殊類型的近交品系。

目前，已育成有眾多特殊類型的近交系：

同源近交系，目前有兩種，一是具有特定突變基因的動物，與一已知近交系反復(fù)交配數(shù)代，除突變基因外，其他的基因組成與已知近交系相同，稱之為同源突變近交系;二是將某一特定基因?qū)肽骋唤幌抵?，除?dǎo)入的基因外，其他基因組成與該近交系相同，稱之為同源導(dǎo)入近交系。

分離或重組近交系，由兩個無親緣的近交系動物交配，后代進行親子交配，使基因群可能出現(xiàn)分離或重組，前者稱為分離近交系，后者稱為重組近交系。

遺傳工程產(chǎn)生的新型品系，使用細胞嵌合技術(shù)，雌核發(fā)育技術(shù)等遺傳工程技術(shù)，可以培育出一些有特殊用途的新型品系。如使兩個不同近交系的早期胚胎粘合，形成嵌合胚胎，經(jīng)胚胎移植產(chǎn)出后代，稱為嵌合體小鼠。又如，用兩個不同的近交系交配，產(chǎn)出的早期受精卵，取出雄性原核，使雌性原核加倍為二倍體，然后用胚胎移植技術(shù)產(chǎn)出后代。被稱為單親純合雙倍體動物，具有母本的純合性狀。

近交系的命名國際上已經(jīng)規(guī)范，是根據(jù)動物的來源、培育經(jīng)過等，以字母和數(shù)字來表示。品系的名稱用大寫英文字母表示并列在前邊，也有用數(shù)字作品系代碼。如：A、CBA、C3H或615、129等。品系名稱后有/的，表示是這一品系的亞系，一般在/后標有亞系的代碼、育成人或機構(gòu)的縮寫，如，A/N、A/He等。有些還標上培育的方法，如，代乳（f),卵移植（e)等。DBA/1fLACA/Lac，DBA為該近交系的名稱，1為亞系代碼，f表示代乳，LACA是代乳母鼠的品系名稱，Lacd是培育單位---英國實驗動物中心。

近交系的應(yīng)用

由于近交系具有良好的、適合實驗要求的遺傳特性，被用在眾多的實驗領(lǐng)域，而且可減少每批次實驗的動物用量，容易獲得有統(tǒng)計學(xué)意義的實驗數(shù)據(jù)。它們是胚胎學(xué)、生理學(xué)、遺傳學(xué)研究的理想材料，也用于藥效試驗、安全評價等的動物實驗。進行組織或腫瘤移植實驗時，制作某些有遺傳因素的人類疾病的動物模型時，近交系是必不可少的材料。

<三>封閉群動物

封閉群動物的培育

在不從外部引入新血緣的條件下，以非近親交配的方式，至少連續(xù)繁殖4代以上的一個種群動物，可稱之為封閉群動物。如，昆明小鼠、SD大鼠等。培育封閉群實驗動物的關(guān)鍵是至少5年內(nèi)不從外部引入任何新的基因，同時群體內(nèi)作隨機交配，不讓群體內(nèi)原有基因丟失，以保持群體內(nèi)的一定雜合性，同時使群體的遺傳性相對穩(wěn)定。

封閉群動物個體間差異的大小，取決于祖代的來源。若來源于近交系的繁殖群，但群內(nèi)不按兄妹近親交配，而用隨機交配的方式保種并繁殖生產(chǎn);另一類是來源于非近交系動物群體，前者個體間差異小，后者差異大。

由于封閉群動物培育，長期不引入新的血緣，雖然群內(nèi)作隨機交配繁殖，但“近親系數(shù)”仍會逐漸上升，為了防止“近親系數(shù)”上升過快，要求群體數(shù)量不能過小，國際實驗動物科學(xué)委員會規(guī)定，封閉群動物每代的“近交系數(shù)”遞增不能超過1%，要求群體內(nèi)具有生殖力的所有個體都能自由參與交配繁殖，符合有效群體的要求。

特點及其應(yīng)用

封閉群動物在遺傳上具有一定的雜合性，因而這類動物繁殖力高，適應(yīng)能力強，保種及繁殖生產(chǎn)的成本較低，應(yīng)用范圍廣。與近交系相比，封閉群動物的個體在遺傳上仍存在相當?shù)牟町?，因此實驗的可重?fù)性，及反應(yīng)的一致性就不如近交系動物。但是，封閉群動物在實驗中，卻有比近交系更接近自然種群反應(yīng)的特點。所以在實際中，封閉群動物被廣泛地應(yīng)用于教學(xué)、預(yù)實驗、一般的藥物初篩、以及毒性、安全性評價試驗之中。

<四>突變系動物

由自然突變，或經(jīng)人工誘導(dǎo)，使動物正常染色體上的基因發(fā)生突變，動物表現(xiàn)出某種遺傳缺陷，或某種特異的遺傳性狀的動物被稱為突變系動物。如，裸鼠、糖尿病大鼠等。

在細胞學(xué)上可見的染色體數(shù)目或形態(tài)發(fā)生改變的，稱為染色體畸變;另一種是在細胞學(xué)上觀察不到的基因突變或點突變。在習(xí)慣上，突變系動物主要是指發(fā)生后一種的變異的動物。遺傳物質(zhì)發(fā)生突變，主要有如下幾種情況：

可見突變，動物發(fā)生了可由肉眼觀察到的變異。如，基本沒有被毛及胸腺發(fā)育不全的裸小鼠、裸大鼠等。

生化突變，動物的某一生化功能發(fā)生改變，甚至喪失。如嚴重聯(lián)合免疫缺陷小鼠。

致死性或條件致死性突變，致死性突變有顯性和隱性兩種，如鐮狀紅細胞貧血癥就是隱性致死性突變。也有一些致死性突變，在某種條件下動物可以存活，缺乏這種條件動物則會致死。

突變系動物主要應(yīng)用于：

遺傳機制的研究，如作染色體的基因定位等;

人類疾病的動物模型，是這類型動物的最主要的應(yīng)用領(lǐng)域。有些突變使動物的免疫系統(tǒng)功能改變，有的使內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)功能發(fā)生改變。從而為醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究，提供了在實驗動物身上復(fù)制各種人類疾病并加以研究的可能。

突變系動物還可以用于其他的領(lǐng)域，如，利用免疫缺陷動物作環(huán)境質(zhì)量監(jiān)測等。

<五>系統(tǒng)雜交動物

兩個近交系動物之間,進行有計劃的交配,其繁殖的第一代,稱系統(tǒng)雜交動物,有時也包括回交一代的動物。由于其個體的雜合性比較一致，致使其遺傳型和表現(xiàn)型都比較一致。系統(tǒng)雜交動物一般不作繼續(xù)繁殖和近交系的培育，避免在子二代之后，出現(xiàn)遺傳性狀的分離。

系統(tǒng)雜交動物一般有如下特點：

具有雜交優(yōu)勢，生命力強，表現(xiàn)為適應(yīng)性和抗病力強，繁殖力高，沒有近交系那種近交衰退的現(xiàn)象;

具有與近交系動物相類似的遺傳均質(zhì)性，因而動物試驗的可重復(fù)性好;

國內(nèi)、外廣泛采用，分布廣，研究結(jié)果便于類比和交流。

系統(tǒng)雜交動物被廣泛地應(yīng)用作各個領(lǐng)域動物實驗的材料。尤其是在生物醫(yī)學(xué)的實驗研究中有特別的用途。如，雜交一代小鼠是研究外周血干細胞的重要材料，近交系NZB與NZW的雜交一代是研究自身免疫缺陷的動物模型，用雜交一代小鼠作單克隆抗體的研究，可獲得比用近交系動物更好的效果。

<六>實驗動物的遺傳質(zhì)量監(jiān)測

遺傳質(zhì)量監(jiān)測的意義

實驗動物的遺傳監(jiān)測，就是為了保證動物的品種、品系的遺傳質(zhì)量與標準一致，并使之在長期的繁殖生產(chǎn)中遺傳質(zhì)量保持穩(wěn)定不變。

目前，實驗動物的品系已達數(shù)千個之多，在培育、保種，及繁殖生產(chǎn)中，都有嚴格的要求，但由于影響遺傳變異的因素很多，在動物的培育、保種和繁殖、升產(chǎn)過程中，仍然存在著發(fā)生遺傳變異或遺傳污染的可能。對于新引進的動物，或新導(dǎo)入的品系，更需要摸清其遺傳概貌。因此，建立遺傳質(zhì)量監(jiān)測手段，對確保實驗動物的遺傳質(zhì)量是必不可少的。

遺傳質(zhì)量監(jiān)測常用的技術(shù)與方法

形態(tài)學(xué)方法，包括有毛色基因測試法和下頜骨測量法等常用的方法。與其他方法相比，形態(tài)學(xué)的監(jiān)測方法操作簡便，費用低廉，不需要使用專門的儀器設(shè)備，實用性強，但精確度低。

生化技術(shù)，目前常用的方法是醋酸纖維薄膜、淀粉凝膠、聚丙烯酰胺膠等為支持物的電泳方法，依據(jù)電泳染色譜帶上的生化位點表型，確定品系的遺傳純度，并可區(qū)分不同的品系。

免疫學(xué)技術(shù)，在免疫系統(tǒng)中，起主要作用的T及B細胞膜上有許多糖蛋白，血清中也有補體和免疫球蛋白，都可以作為遺傳標記物，用血清學(xué)的方法加以應(yīng)用。應(yīng)用于近交系動物遺傳監(jiān)測的免疫學(xué)技術(shù)，一般有血凝試驗、細胞毒試驗和免疫雙擴散技術(shù)等。皮膚移植技術(shù)是通過同系異體皮膚移植成功與否，來確定它們的組織相容性抗原是否同一，是目前測定近交系遺傳質(zhì)量的重要方法之一。移植的部位有背部、耳部、尾部等。

上述方法主要用于對近交系動物的遺傳檢測，對封閉群等動物，一般是通過數(shù)量性狀觀察為主的監(jiān)測，來實現(xiàn)對其遺傳質(zhì)量的監(jiān)控。數(shù)量性狀主要包括：種群的基本形態(tài)，如，體重、毛色、體型等;血生理常數(shù)，如，白細胞、紅細胞、血紅蛋白等;生殖生理數(shù)據(jù)，如，性周期、懷孕期、胎產(chǎn)仔數(shù)等。也可采同下頜骨測量或輔以生化、免疫等技術(shù)，來實現(xiàn)對其遺傳質(zhì)量的監(jiān)控。