第二臨床醫(yī)學(xué)院血液病研究所王宏偉教授課題組進(jìn)行了JAK2基因13和15號(hào)外顯子不典型突變?cè)诠撬柙鲋承阅[瘤中的功能研究

本研究我們通過選取L579F和L624P突變證實(shí)JAK2 外顯子13和15區(qū)域發(fā)生的突變能夠產(chǎn)生同JAK2V617F一樣的細(xì)胞增殖效應(yīng)。晶體結(jié)構(gòu)及蛋白分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示，L579F和L624P均可造成JAK2蛋白空間構(gòu)象的改變，但此兩突變是通過干擾JAK2蛋白與其底物ATP的結(jié)合能力導(dǎo)致JH2蛋白結(jié)構(gòu)域失去對(duì)JH1結(jié)構(gòu)域的抑制效應(yīng)；而JAK2V617F則是通過降低JH2結(jié)構(gòu)域αC結(jié)構(gòu)Tm值，改變其穩(wěn)定性，導(dǎo)致所在JH2區(qū)蛋白結(jié)構(gòu)域失去對(duì)JH1結(jié)構(gòu)域的抑制效應(yīng)，進(jìn)而誘發(fā)JAK2自主活化，產(chǎn)生自主促細(xì)胞增殖作用。該結(jié)果提示盡管JAK2 外顯子13和15區(qū)域發(fā)生的突變與JAK2V617F突變對(duì)JH2結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生不穩(wěn)定的機(jī)制略有不同，但最終效果均是引起JH2區(qū)蛋白結(jié)構(gòu)域失去對(duì)JH1結(jié)構(gòu)域的抑制效應(yīng)。該研究已發(fā)表于International Jounal of Labrratory Hematology雜志。